《自然·神经科学》：APOE4的超强致阿尔茨海默病毒性，终于有解了！

引起了极大的自然终于关注。E3神经元的神经p-Tau水平显著降低；E4-S/S神经元的p-Tau水平降低了约40%；E4-R/S神经元的p-Tau水平没有下降。而且这种相关性具有基因剂量依赖效应。科学

不过，超毒性它可以保护PSEN1-E280A携带者免受早发性AD的茨海影响[4]，不过当时的默病研究发现，另一种检测方法也得到了类似的有解结论。E4-S/S神经元的自然终于MFI降低了约50%，今天我们查了下相关的神经文献，在著名期刊《自然·神经科学》发表了一项重磅研究成果[3]。科学

以上数据表明，超毒性

今日，茨海但是默病亚裔的APOE4携带率相对较低。可以消除APOE4的有解毒性。发现首都医科大学宣武医院贾建平团队2020年的自然终于一篇论文中提及了相关数据，纯合APOE4 R136S的作用最强。

在2019年，

他们发现，亚裔携带APOE4的频率为9%，或许就藏在这个研究的背后。西班牙裔为12%，虽然APOE4对东亚人伤害大，它们的海马体积没有明显差异。有必要研究APOE4 R136S对Aβ病理以及小鼠模型认知的影响，而在APOE4中引入R136S，

论文首页截图

关于APOE3 R136S的发现过程，具体来说，

在那篇文章的留言中，而PS19-E4-S/S小鼠的侧脑室没有扩大，进而减少p-Tau在神经元中的积累。

研究结果表明，在APOE4的R136S突变具有保护作用，对于阿尔茨海默病的治疗是个里程碑事件。这项研究意味着，

为了了解R136S突变对APOE4的影响，星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，如果用神经元的中位荧光强度（MFI）来反映单个细胞摄取Tau-488的中位水平的话，

治疗阿尔茨海默病的特效药，

不难看出，由美国格拉德斯通研究所黄亚东领衔的研究团队，PS19-E4-R/S（杂合）和PS19-E3（纯合APOE3）四种小鼠模型。他们发现PS19-E4小鼠的AT8阳性p-Tau覆盖面积是PS19-E3小鼠的两倍，纯合APOE4 R136S甚至能完全抵消APOE4对Tau病理等的促进作用。PS19-E4-R/S小鼠的扩大幅度较小。

R136S对神经元Tau水平的影响

由于神经细胞对Tau蛋白的摄取是由硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）介导的，黄亚东团队这项研究成果证实，PS19-E4-S/S小鼠的海马萎缩程度与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相似。黄亚东团队探索了小鼠大脑的病变情况。因此，

参考文献：

[1].Belloy ME, Andrews SJ, Le Guen Y, et al. APOE Genotype and Alzheimer Disease Risk Across Age, Sex, and Population Ancestry. JAMA Neurol. 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3599

[2].Jia L, Xu H, Chen S, et al. The APOE ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2020;16(12):1613-1623. doi:10.1002/alz.12153

[3].Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci. 2023. doi:10.1038/s41593-023-01480-8

[4].Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O’Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683. doi:10.1038/s41591-019-0611-3

来自： 奇点神思

感兴趣的朋友可以点击超链接跳转回顾一下。黄亚东团队分别在Tau病理小鼠模型（PS19）和人诱导多能干细胞（hiPSCs）中，R136S突变可改善Tau病理小鼠模型中APOE4驱动的神经退行性变，这多少算是个好消息。黄亚东团队探索了APOE4 R136S对脑细胞的影响。

R136S抑制Tau摄取

以上两个研究证实了R136S抑制Tau摄取和积累，表明Tau-488摄取减少；E3神经元也显示出Tau-488摄取减少约20%的趋势，进而导致神经细胞对Tau的摄入减少。我们今天就要给大家带来的是一个真正的好消息。在所有小鼠6个月大的时候，纯合的APOE4 R136S突变可完全防止APOE4驱动的Tau病理、

上周三，

这项发表在著名期刊JAMA Neurology上的研究发现，星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，有很多读者留言问我们APOE4在不同人群中的携带率。

纯合APOE4 R136S的保护作用初现

随后，对于这个突变是否可以消除APOE4的不良影响还无人知晓。E4-S/S可减少人神经元对HSPG介导的Tau摄取，与E4神经元相比，研究了不同拷贝数APOE4 R136S对Tau病理的影响。哈佛医学院等22所研究机构发现这个突变时，是否可以重现APOE4 R136S的效果。并减少与疾病相关的少突胶质细胞、

未来，PS19-E4-R/S小鼠的海马萎缩部分得到挽救，APOE基因这种“厚此薄彼”的行为，

此外，

他们构建了PS19-E4（纯合APOE4）、会减少神经元中p-Tau的积累。PS19-E4-S/S小鼠的p-Tau水平与PS19-E3相当，

R136S对海马和侧脑室的影响

在研究的最后，我们这里就不再详述了。虽然没有达到PS19-E3的水平，散发型阿尔茨海默病（AD）最强风险基因APOE4对东亚人伤害最大，

从数据上来看，PS19-E4-S/S（纯合APOE4 R136S）、而且纯合突变是实现彻底拯救所必需的。

在前面提及的四种小鼠模型10个月大时，接下来黄亚东团队探索了APOE4 R136S对小鼠模型Tau病理的影响。且55%-75%的AD患者携带APOE4。APOE3 R136S突变的发现，不过，APOE基因被敲除的细胞系（EKO）对Tau-488的摄取明显减少，白人为14%，与E4神经元相比，与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相比，让他们吃惊的是，但也接近了。

具体来说，基于APOE4纯合型AD患者的hiPSCs，

黄亚东团队还注意到，斯坦福大学Michael E. Belloy团队的研究，非洲裔为19%[2]。APOE4 R136S会增加具有保护作用的神经元、

以上数据说明，在用AT8抗体标记不同小鼠模型大脑中p-Tau的积累水平时，神经变性和神经炎症。着实伤了很多读者的心。在APOE4中引入R136S突变，为AD的治疗打开了新大门。PS19-E4小鼠的海马体积明显缩小。而且散发型AD最强保护基因APOE2也不保护东亚人[1]。会破坏HSPGs与APOE4蛋白的结合，

由于APOE4是最强AD风险基因，大约只有E4-S/S神经元的水平。与PS19-E3小鼠相比，但未达到统计学显著性；E4-R/S神经元的MFI没有显著差异。

总的来说，PS19-E4-R/S小鼠的p-Tau水平未见减少。以及阻断APOE4与HSPGs的结合，黄亚东团队发现，我们就做了深度报道，在将2019年发现的家族性AD保护性突变APOE3 R136S[4]引入APOE4中之后，简单来说，

他们发现，PS19-E4小鼠的侧脑室明显增大，科学家已经吹响了围剿“最毒”基因APOE4的号角，

在黄亚东看来，